RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/02/2018
RIVAROXABAN SANDOZ 15 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Rivaroxaban........................................................................................................................... 15 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 42,749 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.
Chaque comprimé pelliculé contient 0,114 mg de laque aluminique de jaune orangé S (E 110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé couleur orange pale, rond, biconvexe, marqué « 15 », dun diamètre de 6 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives sous forme de TVP et dEP chez ladulte (voir rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instable)
4.2. Posologie et mode d'administration
Prévention des AVC et des embolies systémiques
La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour.
Le traitement par rivaroxaban doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
En cas doubli dune dose de rivaroxaban, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.
Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et dEP
La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et dEP (voir tableau ci-dessous).
Posologie | Dose quotidienne maximale | |
Jours 1 - 21 | 2 prises par jour de 15 mg | 30 mg |
Jour 22 et suivants | 1 seule prise par jour de 20 mg | 20 mg |
Afin daccompagner le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le Jour 21, un kit dinitiation pour les 4 premières semaines de traitement par rivaroxaban pour le traitement des TVP et des EP est disponible (voir rubrique 6.5).
La durée du traitement doit être définie au cas par cas après évaluation du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4). Une durée de traitement courte (au moins 3 mois) doit se baser sur la présence de facteurs de risque transitoires (par exemple : chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longues doivent être envisagées en présence de facteurs de risques permanents ou dune TVP ou dune EP idiopathique.
En cas doubli dune dose de rivaroxaban pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg (Jours 1-21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin dassurer une prise de 30 mg de rivaroxaban par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg.
En cas doubli dune dose de rivaroxaban pendant la phase de traitement à un comprimé de 20 mg par jour (Jour 22 et suivants), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.
Relais des anti-vitamines K (AVK) par du rivaroxaban
Chez les patients traités en prévention des AVC et des embolies systémiques : Le traitement par AVK doit dabord être interrompu. Le traitement par rivaroxaban doit être instauré une fois que le Rapport International Normalisé (INR) est ≤ 3,0.
Chez les patients traités pour une TVP, une EP et en prévention des récidives : Le traitement par AVK doit dabord être interrompu. Le traitement par rivaroxaban doit être instauré une fois que lINR est ≤ 2,5.
Lors du passage des AVK à rivaroxaban, les valeurs de lINR seront faussement élevées suite à la prise de rivaroxaban. LINR ne convient pas pour mesurer lactivité anticoagulante du rivaroxaban et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
Relais de rivaroxaban par les anti-vitamines K (AVK)
Il existe un risque danticoagulation inadéquate lors du relais de rivaroxaban par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que rivaroxaban peut contribuer à lélévation de lINR.
En cas de relais de rivaroxaban par un AVK, lAVK doit être administré conjointement jusquà ce que lINR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, lAVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de lINR. Lorsque les patients reçoivent simultanément du rivaroxaban et lAVK, lINR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de rivaroxaban et avant la dose suivante. Une fois le traitement par rivaroxaban interrompu, des mesures fiables de lINR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose de rivaroxaban (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Relais des anticoagulants parentéraux par rivaroxaban
Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, arrêtez lanticoagulant parentéral et initiez le traitement par rivaroxaban 0 à 2 heures avant lheure à laquelle ladministration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaires, par exemple) aurait été prévue ou au moment de larrêt du médicament parentéral en cas dadministration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par exemple).
Relais de rivaroxaban par les anticoagulants parentéraux
La première dose danticoagulant parentéral doit être administrée à lheure à laquelle la dose suivante de rivaroxaban aurait dû être prise.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, le rivaroxaban doit donc être utilisé avec prudence. L'utilisation nest pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les posologies recommandées sont les suivantes :
· Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).
· Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et dEP : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines.
Ensuite, la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour. Une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme dEP et de TVP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et na pas été étudiée dans cette situation clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).
Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Lutilisation de rivaroxaban est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Poids
Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité du rivaroxaban chez les enfants âgés de 0 à 18 ans nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible. Lutilisation du rivaroxaban nest donc pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans.
Patients bénéficiant dune cardioversion
Le rivaroxaban peut être instauré ou poursuivi chez des patients susceptibles de bénéficier dune cardioversion.
Pour la cardioversion guidée par échocardiographie trans-sophagienne (ETO) chez des patients nayant pas été traités auparavant par anticoagulants, le traitement par rivaroxaban doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion afin dassurer une anticoagulation adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). Avant la cardioversion et pour tous les patients, il convient de sassurer que le patient a bien pris le rivaroxaban comme prescrit.
Les décisions relatives à linstauration et à la durée de traitement doivent prendre en compte les recommandations en vigueur sur le traitement anticoagulant des patients bénéficiant dune cardioversion.
Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient dune ICP (intervention coronaire percutanée) avec pose de stent
Il existe une expérience limitée sur lutilisation de rivaroxaban à une dose réduite de 15 mg une fois par jour (ou de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour chez les patients avec une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min]), en complément dun inhibiteur du récepteur P2Y12 pour une durée maximale de 12 mois chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui requièrent une anticoagulation orale et qui bénéficient dune ICP avec pose de stent (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Mode dadministration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 5.2).
Pour les patients qui sont dans lincapacité davaler les comprimés entiers, le comprimé de rivaroxaban peut être écrasé et mélangé à de leau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation pour être administré par voie orale. Ladministration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de rivaroxaban doit être immédiatement suivie par une prise daliments.
Le comprimé de rivaroxaban écrasé peut être administré au moyen dune sonde gastrique après confirmation du bon positionnement gastrique de la sonde. Dans ce cas, le comprimé écrasé doit être administré par la sonde gastrique dans une petite quantité deau et la sonde doit ensuite être rincée avec de leau. Ladministration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de rivaroxaban doit être immédiatement suivie par une alimentation entérale (voir rubrique 5.2).
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Saignement évolutif cliniquement significatif.
Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices sophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.
Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc), dérivés de lhéparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban etc) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas dadministration dHNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité dun cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 5.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant toute la durée du traitement.
Risque hémorragique
Comme avec les autres anticoagulants, les patients traités par rivaroxaban doivent être surveillés étroitement à la recherche de tout signe de saignement. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence dans les situations présentant un risque hémorragique accru. Le traitement par rivaroxaban doit être interrompu en cas dhémorragie sévère.
Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par rivaroxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de lhémoglobine/des mesures de lhématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément dune surveillance clinique appropriée.
Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et danémie après linstauration du traitement (voir rubrique 4.8).
Toute chute inexpliquée du taux dhémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.
Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance biologique de routine, la mesure des concentrations plasmatiques de rivaroxaban à laide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés peut être utile dans des situations exceptionnelles pour lesquelles la connaissance de lexposition au rivaroxaban peut aider à la décision clinique, comme dans le cas dun surdosage ou dune intervention chirurgicale en urgence (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
En cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées (dun facteur 1,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 29 mL/min. Lutilisation de rivaroxaban nest pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Chez les patients insuffisants rénaux recevant de façon concomitante dautres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban, le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 4.5).
Interaction avec dautres médicaments
Lutilisation de rivaroxaban nest pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, litraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par exemple). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (dun facteur 2,6 en moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement (voir rubrique 4.5).
Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant lhémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), lacide acétylsalicylique (AAS) et les antiagrégants plaquettaires. Chez les patients à risque de maladie ulcéreuse gastro-intestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé (voir rubrique 4.5).
Autres facteurs de risque hémorragique
Comme les autres médicaments antithrombotiques, le rivaroxaban nest pas recommandé chez les patients présentant un risque accru de saignement, notamment dans les cas suivants :
· syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis,
· hypertension artérielle sévère non contrôlée,
· maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant potentiellement entraîner des complications hémorragiques (par exemple maladie inflammatoire chronique des intestins, sophagite, gastrite et reflux gastro-sophagien),
· rétinopathie vasculaire,
· bronchectasie ou antécédents de saignement pulmonaire.
Patients porteurs de valves artificielles
La sécurité et lefficacité du rivaroxaban nont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; aucune donnée ne permet donc de confirmer que rivaroxaban 20 mg (15 mg chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée ou sévère) permet une anticoagulation appropriée chez cette population de patients. Lutilisation du rivaroxaban nest pas recommandée chez ces patients.
Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient dune ICP avec pose de stent
Les données cliniques disponibles sont issues dune étude interventionnelle dont lobjectif principal était dévaluer la sécurité chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié dune ICP avec pose de stent. Les données defficacité dans cette population sont limitées (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Aucune donnée nest disponible chez ce type de patient avec un antécédent dAVC/AIT.
Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire
Le rivaroxaban nest pas recommandé comme alternative à lhéparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou susceptibles de bénéficier dune thrombolyse ou dune embolectomie pulmonaire dans la mesure où la tolérance et lefficacité du rivaroxaban nont pas été établies dans ces situations cliniques.
Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction péridurale/Lombaire
La réalisation danesthésie rachidienne/péridurale ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thrombo-emboliques entraîne un risque dapparition dun hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par lutilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par lutilisation concomitante de médicaments modifiant lhémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponction lombaire ou péridurale répétée ou traumatique. Les patients doivent faire lobjet dune surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes datteinte neurologique (par exemple engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques apparaissent, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence.
Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être placés sous anticoagulants en vue dune prévention antithrombotique. Il ny a pas dexpérience clinique de lutilisation du rivaroxaban 15 mg dans ces situations.
Afin de réduire le risque potentiel de saignement lors de la réalisation dune anesthésie rachidienne/péridurale ou dune ponction lombaire chez des patients recevant un traitement par rivaroxaban, le profil pharmacocinétique de ce dernier doit être pris en compte. Il est préférable de réaliser la pose ou le retrait dun cathéter péridural ou une ponction lombaire lorsque leffet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible. Cependant, le délai précis pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient nest pas connu.
Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques générales, avant le retrait dun cathéter péridural, il doit sécouler au moins 2 fois la demi-vie du produit, cest-à-dire, chez les patients jeunes, au moins 18 heures et, chez les patients âgés, au moins 26 heures depuis la dernière prise de rivaroxaban (voir rubrique 5.2).
Après le retrait du cathéter, au moins 6 heures doivent sécouler avant ladministration de la dose suivante de rivaroxaban.
En cas de ponction traumatique, la prise de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures.
Recommandations posologiques avant et après des gestes invasifs et interventions chirurgicales
Si un geste invasif ou une intervention chirurgicale est requise, le traitement par rivaroxaban 15 mg doit être interrompu au moins 24 heures avant lintervention si possible, et repose sur lappréciation clinique du médecin.
Si le geste ne peut être différé, la majoration du risque hémorragique doit être évaluée au regard de lurgence de lintervention.
Le traitement par rivaroxaban doit être réinstauré dès que possible après le geste invasif ou lintervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et quune hémostase adéquate ait pu être obtenue, telle que déterminée par le médecin (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées
Le risque hémorragique peut augmenter avec lâge (voir rubrique 5.2).
Réactions cutanées
Pendant la période de surveillance post-commercialisation du rivaroxaban, des réactions cutanées graves, incluant des syndromes de Stevens-Johnson / Nécrolyse Epidermique Toxique, ont été signalées lors de lutilisation du rivaroxaban (voir rubrique 4.8). Le risque dapparition de ces réactions chez les patients semble être plus élevé en début de traitement : dans la majorité des cas, la réaction survient dans les premières semaines de traitement. Le rivaroxaban doit être arrêté dès la première apparition dune éruption cutanée sévère (par ex : une éruption diffuse, intense et/ou bulleuse) ou de tout autre signe dhypersensibilité accompagné de lésions des muqueuses.
Informations concernant les excipients
RIVAROXABAN SANDOZ contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle quune intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
RIVAROXABAN SANDOZ contient de la laque aluminique de jaune orangé S (E 110). Cet excipient peut causer des allergies.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
Ladministration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de lASC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmaxde rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban ; de même, ladministration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de lASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax de rivaroxaban avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Ces associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. Lutilisation de rivaroxaban nest donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, litraconazone, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).
Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies délimination du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, ladministration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de lASC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. Cette augmentation nest pas jugée cliniquement pertinente. (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).
Lérythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de lASC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation nest pas jugée cliniquement pertinente.
Chez les sujets atteints dinsuffisance rénale légère, lérythromycine (500 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 1,8 fois la valeur moyenne de lASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets atteints dinsuffisance rénale modérée, lérythromycine a entraîné une augmentation de 2,0 fois la valeur moyenne de lASC et une augmentation de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale. Leffet de lérythromycine sadditionne à celui de linsuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de lAUC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. Cette augmentation nest pas jugée cliniquement pertinente (Pour les patients insuffisants rénaux, voir rubrique 4.4).
Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, cette association doit être évitée.
Anticoagulants
Après administration concomitante dénoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet additif sur lactivité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). Lénoxaparine na pas eu dincidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban.
Compte tenu du risque accru de saignement, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).
AINS/antiagrégants plaquettaires
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement na été observé après administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins savérer plus marquée chez certaines personnes.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative na été observée lors de ladministration concomitante de rivaroxaban et dacide acétylsalicylique 500 mg.
Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) na été observée lors de lutilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose dentretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux dagrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.
La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont lacide acétylsalicylique) ou des antiagrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Warfarine
Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR de 2,0 à 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Néoplastine) au-delà dun effet purement additif (des INR individuels allant jusquà 12 peuvent être observés), alors que les effets sur le TCA, sur linhibition de lactivité du facteur Xa et sur lETP (Endogenous Thrombin Potential) ont été additifs.
Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban doivent être testés pendant la période de relais, lactivité anti-facteur Xa, le PiCT et le Heptest peuvent être utilisés, ces tests nayant pas été affectés par la warfarine. Dès le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris le TQ, le TCA, linhibition de lactivité du facteur Xa et lETP) ont reflété uniquement les effets du rivaroxaban.
Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine doivent être testés pendant la période de relais, la mesure de lINR peut être utilisée à la Cmin du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente du rivaroxaban) ce test nétant affecté que de façon minime par le rivaroxaban pendant cette période.
Aucune interaction pharmacocinétique na été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.
Inducteurs du CYP3A4
Ladministration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP 3A4, a entraîné une diminution denviron 50 % de lASC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. Lutilisation concomitante de rivaroxaban et dautres inducteurs puissants du CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum), par exemple) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. En conséquence, les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités à moins que le patient ne bénéficie dune surveillance étroite des signes et symptômes de thrombose.
Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative na été observée lors de ladministration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), datorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou doméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban na pas deffet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.
Effets sur les analyses de laboratoire
Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Heptest, par exemple) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode daction du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité et lefficacité du rivaroxaban nont pas été établies chez la femme enceinte. Les études réalisées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Considérant le risque potentiel de toxicité sur la reproduction, le risque intrinsèque de saignement et le passage de la barrière placentaire par le rivaroxaban, le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par le rivaroxaban.
La sécurité et lefficacité de rivaroxaban nont pas été établies chez les mères allaitantes. Les données recueillies chez lanimal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, le rivaroxaban est contre - indiqué pendant lallaitement (voir rubrique 4.3). Un choix doit donc être fait entre larrêt de lallaitement ou linterruption/la non prise de rivaroxaban.
Fertilité
Aucune étude spécifique na été menée chez lHomme pour évaluer les effets du rivaroxaban sur la fertilité. Aucun effet na été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
La tolérance du rivaroxaban a été évaluée dans onze études de phase III incluant 32 625 patients exposés au rivaroxaban (voir le tableau 1).
Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne maximale et durée maximale du traitement dans les études de phase III
Indication | Nombre de patients* | Dose quotidienne maximale | Durée maximale du traitement |
Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant dune arthroplastie élective de la hanche ou du genou | 6 097 | 10 mg | 39 jours |
Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant une affection médicale aiguë | 3 997 | 10 mg | 39 jours |
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP), de lembolie pulmonaire (EP) et prévention des récidives | 4 556 | Jours 1 - 21 : 30 mg Jour 22 et suivants : 20 mg | 21 mois |
Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire | 7 750 | 20 mg | 41 mois |
Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA (syndrome coronarien aigu) | 10 225 | 5 mg ou 10 mg respectivement, co- administrés avec de lAAS ou de lAAS associé au clopidogrel ou à la ticlopidine | 31 mois |
* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients recevant du rivaroxaban ont été les saignements (voir rubrique 4.4. et « Description de certains effets indésirables » ci-dessous). Parmi les saignements signalés, les plus fréquents (≥ 4 %) ont été lépistaxis (5,9 %) et lhémorragie du tractus gastro- intestinal (4,2 %).
Au total, des évènements indésirables sous traitement ont été rapportés chez environ 67 % des patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban. Des évènements indésirables considérés comme étant liés au traitement par les investigateurs ont été rapportés chez environ 22 % des patients. Parmi les patients ayant bénéficié dune intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou et chez des patients hospitalisés pour une affection médicale aiguë, traités par 10 mg de rivaroxaban, des saignements sont survenus respectivement chez environ 6,8 % et 12,6 % des patients et une anémie chez environ 5,9 % et 2,1 % des patients, respectivement. Parmi les patients traités pour une TVP ou une EP par deux prises par jour de 15 mg de rivaroxaban puis 20 mg en une seule prise par jour, et chez les patients traités en prévention des récidives sous forme de TVP et dEP par 20 mg en une seule prise par jour, des saignements sont survenus chez environ 27,8 % des patients et une anémie chez environ 2,2 % des patients. Parmi les patients traités en prévention des AVC et des embolies systémiques, des saignements, tous types et toutes sévérités confondus, ont été rapportés avec un taux de 28 pour 100 patient-années, et des anémies à un taux de 2,5 pour 100 patient-années. Parmi les patients traités en prévention des décès dorigine cardiovasculaire et des infarctus du myocarde après un syndrome coronarien aigu (SCA), des saignements de tous types et toutes sévérités confondus ont été rapportés avec un taux de 22 pour 100 patient-années. Des anémies ont été rapportées avec un taux de 1,4 pour 100 patients-années.
Tableau résumant les effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec du rivaroxaban sont résumées dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes dorganes (classification MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit :
très fréquent (≥ 1/10)
fréquent (≥ 1/100, <1/10)
peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)
rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)
très rare (< 1/10 000)
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 2 : Ensemble des effets indésirables survenus au cours du traitement chez les patients des études de phase III
Fréquent | Peu fréquent | Rare | Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |||
Anémie (dont résultat danalyse de laboratoire correspondant) | Thrombocytémie (dont élévation de la numération plaquettaire)A | ||
Affections du système immunitaire | |||
Réaction allergique, dermatite allergique | |||
Affections du système nerveux | |||
Sensations vertigineuses, céphalées | Hémorragie cérébrale et intracrânienne, syncope | ||
Affections oculaires | |||
Hémorragie oculaire (dont hémorragie conjonctivale) | |||
Affections cardiaques | |||
Tachycardie | |||
Affections vasculaires | |||
Hypotension, hématomes | |||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Épistaxis, hémoptysie | |||
Affections gastro-intestinales | |||
Gingivorragie, hémorragie du tractus gastro- intestinal (dont rectorragie), douleurs gastro- intestinales et abdominales, dyspepsie, nausées, constipationA, diarrhée, vomissementsA | Sécheresse buccale | ||
Affections hépatobiliaires | |||
Fonction hépatique anormale | Ictère | ||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |||
Prurit (dont cas peu fréquents de prurit généralisé), éruption cutanée, ecchymose, hémorragie cutanée et sous-cutanée | Urticaire | ||
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |||
Douleur des extrémitésA | Hémarthrose | Hémorragie musculaire | Syndrome des loges secondaire à un saignement |
Affections du rein et des voies urinaires | |||
Hémorragie du tractus urogénital (dont hématurie et ménorragieB), altération rénale (dont élévation de la créatinine plasmatique, élévation de lurée plasmatique)A | Insuffisance rénale/insuffisance rénale aiguë secondaire à un saignement suffisant pour provoquer une hypoperfusion | ||
Troubles généraux et anomalies au site dadministration | |||
FièvreA, dème périphérique, réduction générale de la vivacité (dont fatigue et asthénie) | Sensation dinconfort (dont malaise) | dème localiséA | |
Investigations | |||
Élévation des transaminases | Élévation de la bilirubine, élévation des phosphatases alcalines sanguinesA, élévation de la LDHA, de la lipaseA, de lamylaseA, des γ- GTA | Élévation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans élévation concomitante des ALAT) | |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | |||
Hémorragie post- opératoire (dont anémie postopératoire et hémorragie de la plaie), contusion, plaie suintante A | Pseudo-anévrisme vasculaireC | ||
A : effets observés dans la prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes bénéficiant dune arthroplastie élective de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou).
B : effets observés très fréquemment chez les femmes âgées de < 55 ans dans le traitement de la TVP, de lEP et la prévention des récidives
C : effets observés peu fréquemment dans la prévention des événements athéro-thrombotiques suite à un SCA (suite à une intervention coronaire percutanée)
Description de certains effets indésirables
En raison du mode daction pharmacologique du produit, lutilisation du rivaroxaban peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de létendue du saignement et/ou de lanémie (voir rubrique 4.9, Prise en charge des saignements). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par du rivaroxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de lhémoglobine/des mesures de lhématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément dune surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple en cas dhypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant lhémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés.
Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et détat de choc inexpliqué. Dans certains cas, en conséquence de lanémie, des symptômes dischémie cardiaque tels quune douleur thoracique ou une angine de poitrine, ont été observés.
Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles quun syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à lhypoperfusion, ont été signalées sous rivaroxaban. Par conséquent, léventualité dune hémorragie doit être envisagée lors de lévaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant.
Observations post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été signalés depuis la commercialisation dans une chronologie compatible avec lutilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation ne peut être estimée.
Affections du système immunitaire : angidème et dème allergique (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été peu fréquents (≥ 1/1000 < 1/100)).
Affections hépatobiliaires : cholestase, hépatite (dont lésion hépatocellulaire) (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été rares (≥ 1/10 000, < 1/1000)).
Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été peu fréquents (≥ 1/1000 < 1/100)).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse Epidermique Toxique (Dans les essais de phase III poolés, ces événements ont été estimés comme étant très rares (< 1/10 000).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
De rares cas de surdosage à des doses allant jusquà 600 mg ont été signalés sans aucune complication hémorragique ou autre effet indésirable. A des doses supra-thérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, et en raison de labsorption limitée du produit, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de lexposition plasmatique moyenne est attendu.
Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban nest disponible.
Lutilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter labsorption en cas de surdosage au rivaroxaban.
Prise en charge des saignements
En cas de survenue dune complication à type de saignement chez un patient recevant du rivaroxaban, ladministration suivante du rivaroxaban devra être différée ou le traitement devra être interrompu, si nécessaire. La demi-vie du rivaroxaban est denviron 5 à 13 heures (voir rubrique 5.2). La prise en charge devra être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de lhémorragie. Un traitement symptomatique adapté pourra être utilisé si besoin, tel que la compression mécanique (en cas dépistaxis sévère, par exemple), le rétablissement chirurgical de lhémostase avec contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon lanémie ou la coagulopathie associée) ou plaquettaires.
Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, ladministration dun agent procoagulant spécifique devra être envisagée, par exemple un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPA) ou du facteur VIIa recombinant (r-FVIIa). A ce jour cependant, lexpérience clinique de lutilisation de ces produits chez les personnes traitées par le rivaroxaban est très limitée. Cette recommandation est également basée sur des données non cliniques limitées. Un nouveau dosage et une adaptation de la dose du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de lévolution du saignement. En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignements majeurs (voir rubrique 5.1).
Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur lactivité anticoagulante du rivaroxaban nest attendu. Il nexiste que des données limitées sur lutilisation de lacide tranexamique et aucune donnée sur lutilisation de lacide aminocaproïque et de laprotinine chez les personnes traitées par le rivaroxaban. En outre, il nexiste pas de justification scientifique sur des bénéfices potentiels ni dexpérience sur lutilisation de lagent hémostatique systémique, la desmopressine, chez les personnes traitées par le rivaroxaban. Etant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit nest probablement pas dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF01.
Mécanisme daction
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté dune biodisponibilité par voie orale. Linhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban ninhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes na été démontré.
Effets pharmacodynamiques
Une inhibition dose-dépendante de lactivité du facteur Xa a été observée chez lêtre humain. Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Néoplastine est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec dautres réactifs. Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car lINR (Rapport International Normalisé) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.
Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement dune TVP et dune EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (cest à dire au moment où leffet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour. Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Néoplastine) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.-à-d. au moment où leffet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour. Au nadir, (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour.
Une étude de pharmacologie clinique portant sur lantagonisation des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n=22), a évalué les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types de CCP différents : un CCP contenant 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un CCP contenant 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le CCP contenant 3 facteurs a entrainé une réduction des valeurs moyennes du TQ (Néoplastine) denviron 1,0 seconde dans les 30 minutes, par rapport à des réductions denviron 3,5 secondes observées avec le CCP contenant 4 facteurs. En revanche, le CCP contenant 3 facteurs a eu un effet global plus rapide et plus important dantagonisation des modifications de la génération de thrombine endogène par rapport au CCP à 4 facteurs (voir rubrique 4.9).
Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation nest toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Il nest pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à laide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubriques 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer lefficacité du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire.
Lors de létude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14 264 patients ont reçu soit du rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 - 49 mL/min) soit de la warfarine dont la dose a été ajustée pour atteindre un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0). La durée médiane de traitement a été de 19 mois et la durée globale de traitement a atteint jusquà 41 mois.
34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par des anti-arythmiques de classe III, dont lamiodarone.
Le rivaroxaban a été non-inférieur à la warfarine concernant la fréquence de survenue des AVC et des embolies systémiques hors SNC (critère principal defficacité composite). Au sein de la population per protocole sous traitement, un évènement du critère principal defficacité, AVC ou embolie systémique, est survenu chez 188 patients sous rivaroxaban (1,71 % par an) et chez 241 patients sous warfarine (2,16 % par an) (HR 0,79 ; IC à 95 %, 0,66-0,96 ; p < 0,001 pour la non-infériorité). Parmi tous les patients randomisés et analysés en intention de traiter, un évènement du critère principal defficacité est survenu chez 269 patients sous rivaroxaban (2,12 % par an) et chez 306 patients sous warfarine (2,42 % par an) (HR 0,88 ; IC à 95 %, 0,74 - 1,03 ; p < 0,001 pour la non infériorité ; p = 0,117 pour la supériorité). Les résultats pour les critères secondaires defficacité, testés par ordre hiérarchique au cours de lanalyse de la population en ITT sont décrits dans le tableau 3.
Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de lINR ont été comprises dans lintervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) durant 55 % du temps en moyenne (médiane 58 % ; interquartiles 43 et 71). Leffet du rivaroxaban a été homogène au sein des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% de temps passé pour lINR dans lintervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0), en quartiles de taille égale (p dinteraction = 0,74). Concernant les centres du quartile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49 à 1,12).
Les taux dincidence des évènements constituant le critère principal de tolérance du médicament (évènements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été similaires dans les deux groupes de traitement (voir le tableau 4).
Tableau 3 : Données defficacité de létude de phase III ROCKET AF
Population de létude | Analyse de lefficacité au sein de la population en ITT atteint de fibrillation atriale non valvulaire | ||
Posologie | Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) | Warfarine ajustement de la dose pour lobtention dun INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) | Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test de supériorité |
AVC et embolies systémiques hors SNC | 269 (2,12) | 306 (2,42) | 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 |
AVC, embolies systémiques hors SNC et décès dorigine vasculaire | 572 (4,51) | 609 (4,81) | 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 |
AVC, embolies systémiques hors SNC, décès dorigine vasculaire et infarctus du myocarde | 659 (5,24) | 709 (5,65) | 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 |
AVC | 253 (1,99) | 281 (2,22) | 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 |
Embolies systémiques hors SNC | 20 (0,16) | 27 (0,21) | 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 |
Infarctus du myocarde | 130 (1,02) | 142 (1,11) | 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 |
Tableau 4 : Données de tolérance de létude de phase III ROCKET AF
Population de létude | Patients atteints de fibrillation atriale non valvulairea) | ||
Posologie | Rivaroxaban 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints dinsuffisance rénale modérée) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) | Warfarine ajustement de la dose pour lobtention dun INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) | Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p |
Evènements | 1 475 (14,91) | 1 449 (14,52) | 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 |
hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents | |||
Évènements hémorragiques majeurs | 395 (3,60) | 386 (3,45) | 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 |
Décès par hémorragie* | 27 (0,24) | 55 (0,48) | 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 |
Hémorragie affectant un organe critique* | 91 (0,82) | 133 (1,18) | 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 |
Hémorragie | 55 | 84 | 0,67 (0,47 - 0,93) |
intracrânienne* | (0,49) | (0,74) | 0,019 |
Chute du taux | 305 | 254 | 1,22 (1,03 - 1,44) |
dhémoglobine* | (2,77) | (2,26) | 0,019 |
Transfusion de 2 unités ou plus de concentrés de globules rouges ou de | 183 (1,65) | 149 (1,32) | 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 |
sang total* | |||
Saignements non majeurs cliniquement pertinents | 1 185 (11,80) | 1 151 (11,37) | 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 |
Mortalité toutes causes confondues | 208 (1,87) | 250 (2,21) | 0.85 (0,70-1,02) 0,073 |
Population dévaluation de la tolérance, sous traitement
* Significatif
En plus de létude de phase III ROCKET AF, une étude de cohorte prospective, ouverte, mono-bras, non interventionnelle, post-autorisation (XANTUS) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères dévaluation dont les événements thromboemboliques et les événements hémorragiques majeurs. Au total, 6 785 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ont été inclus pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors système nerveux central (SNC) dans des conditions réelles dutilisation. Dans létude XANTUS, les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens étaient tous les deux de 2,0 tandis que dans létude ROCKET AF ces scores moyens étaient de 3,5 et 2,8 respectivement.
Lincidence des événements hémorragiques majeurs a été de 2,1 pour 100 patient-années. Des hémorragies fatales ont été observées avec un taux de 0,2 pour 100 patient-années et des hémorragies intracrâniennes avec un taux de 0,4 pour 100 patient-années. Des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques hors SNC ont été observés avec un taux de 0,8 pour 100 patient-années.
Ces observations en pratique clinique sont cohérentes avec le profil de sécurité établi dans cette indication.
Patients bénéficiant dune cardioversion
Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1 504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier dune cardioversion. Cette étude a comparé lefficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention dévénements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 - 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal dévaluation de lefficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, IDM et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492 ; RR 0,50 ; IC à 95 % 0,15-1,73 ; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal dévaluation de la tolérance (saignement majeur) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76 ; IC à 95 % 0,21-2,67 ; population dévaluation de la tolérance). Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient dune ICP avec pose de stent
Une étude multicentrique, ouverte, randomisée (PIONEER AF-PCI) a été menée chez 2 124 patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui ont bénéficié dune ICP avec pose de stent pour le traitement dune maladie athérosclérotique primitive afin de comparer la sécurité de deux schémas thérapeutiques du rivaroxaban et un schéma thérapeutique dun AVK. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour une durée de traitement globale de 12 mois. Les patients ayant un antécédent dAVC ou dAIT ont été exclus.
Le groupe 1 a reçu du rivaroxaban 15 mg une fois par jour (ou 10 mg une fois par jour chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min) associé à un inhibiteur du récepteur P2Y12. Le groupe 2 a reçu du rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour associé à une BAP (bithérapie antiplaquettaire, c.-à-d. du clopidogrel 75 mg [ou un autre inhibiteur du récepteur P2Y12] associé à lacide acétylsalicylique [AAS]) à faible dose pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi du rivaroxaban 15 mg (ou 10 mg chez les patients avec une clairance de la créatinine de 30 à 49 mL/min) une fois par jour associé à lAAS à faible dose. Le groupe 3 a reçu un AVK à dose ajustée associé à une BAP pendant 1, 6 ou 12 mois, suivi dun AVK à dose ajustée associé à lAAS à faible dose.
Le critère principal dévaluation de la sécurité, les saignements cliniquement significatifs, est survenu chez 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) et 167 (24,0 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement (HR 0,59 ; IC à 95 % 0,47-0,76 ; p<0,001 et HR 0,63 ; IC à 95 % 0,50-0,80 ; p<0,001, respectivement). Le critère secondaire dévaluation (critère composite incluant les événements cardiovasculaires, les décès dorigine cardiovasculaire, lIDM ou lAVC) est survenu chez 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) et 36 (5,2 %) patients dans les groupes 1, 2 et 3, respectivement. Chacun des schémas thérapeutiques du rivaroxaban a montré une réduction significative du risque de saignement cliniquement significatif par rapport au schéma avec AVK chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant bénéficié dune ICP avec pose de stent. Létude PIONEER AF-PCI avait pour objectif principal dévaluer la sécurité. Les données defficacité (y compris les événements thromboemboliques) dans cette population sont limitées.
Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et dEP
Le programme clinique du rivaroxaban a été conçu pour démontrer lefficacité du rivaroxaban dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de lEP et pour la prévention des récidives.
Plus de 9 400 patients ont été évalués dans le cadre de trois études cliniques contrôlées, randomisées de phase III (Einstein DVT, Einstein PE et Einstein Extension) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite. La durée de traitement globale combinée dans lensemble des études a atteint 21 mois.
Lors de létude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et dEP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude). La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon lévaluation clinique de linvestigateur.
Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans létude Einstein PE, 4 832 patients atteints dune embolie pulmonaire aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de lembolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et dEP. La durée de traitement était de 3,6 ou 12 mois, selon lévaluation clinique de linvestigateur.
Pour le traitement initial de lembolie pulmonaire aiguë, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines. Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était constitué dénoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec une anti-vitamine K jusquà atteindre un TQ/INR compris dans lintervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a ensuite été poursuivi avec une anti-vitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans lintervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans létude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou dEP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et dEP. La durée de traitement était, selon lévaluation clinique de linvestigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour une thrombose veineuse. Le traitement par du rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.
Les critères principaux et secondaires prédéfinis defficacité étaient identiques dans lensemble des études de phase III. Le critère principal defficacité était la récidive symptomatique dETEV (évènements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales. Le critère secondaire defficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP nayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.
Lors de létude Einstein DVT (voir le tableau 5), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à lénoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal defficacité (p < 0,0001 [test de non- infériorité] ; hazard ratio : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]). Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal defficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 0,95, valeur nominale de p = 0,027). Les valeurs de lINR ont été comprises dans lintervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il na pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour lINR dans lintervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et lincidence des récidives de TVP (p dinteraction=0,932). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).
Les taux dincidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.
Tableau 5 : Données defficacité et de tolérance de létude de phase III Einstein DVT
Population de létude | 3 449 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique | |
Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 1 731 | Enoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 1 718 |
Récidive dETEV* symptomatique | 36 (2,1 %) | 51 (3,0 %) |
Récidive sous forme dEP | 20 | 18 |
symptomatique | (1,2 %) | (1,0 %) |
Récidive sous forme de TVP | 14 | 28 |
symptomatique | (0,8 %) | (1,6 %) |
EP et TVP symptomatiques | 1 (0,1 %) | |
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue | 4 (0,2 %) | 6 (0,3 %) |
Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents | 139 (8,1 %) | 138 (8,1 %) |
Événements hémorragiques | 14 | 20 |
majeurs | (0,8 %) | (1,2 %) |
Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante dAVK puis AVK seul
* p < 0,0001 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 2,0) ; hazard ratio : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité)
Lors de létude Einstein PE (voir le tableau 6), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à lénoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal defficacité (p = 0,0026 (test de non- infériorité) ; hazard ratio : 1,123 [0,749 - 1,684]. Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal defficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 1,139, valeur nominale de p = 0,275). Les valeurs de lINR ont été comprises dans lintervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois. Dans le groupe énoxaparine/AVK, il na pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour lINR dans lintervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et lincidence des récidives de TVP (p dinteraction=0,082). Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).
Les taux dincidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été légèrement plus faibles dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxapraine/AVK (11,4 % (274/2405)). Les taux dincidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) ont été plus faibles dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un hazard ratio de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 0, 789).
Tableau 6 : Données defficacité et de tolérance de létude de phase III Einstein PE
Population de létude | 4 832 patients atteints dune embolie pulmonaire aiguë symptomatique | |
Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 2 419 | Enoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 2 413 |
Récidive dETEV* symptomatique | 50 (2,1 %) | 44 (1,8 %) |
Récidive sous forme dEP | 23 | 20 |
symptomatique | (1 %) | (0,8 %) |
Récidive sous forme de TVP | 18 | 17 |
symptomatique | (0,7 %) | (0,7 %) |
EP et TVP symptomatiques | 2 (< 0,1 %) | |
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue | 11 (0,5 %) | 7 (0,3 %) |
Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents | 249 (10,3 %) | 274 (11,4 %) |
Événements hémorragiques majeurs | 26 (1,1 %) | 52 (2,2 %) |
a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante dAVK puis AVK seul
* p < 0,0026 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 2,0) ; hazard ratio : 1,123 (0,749 - 1,684)
Une analyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir le tableau 7).
Tableau 7 : Données defficacité et de tolérance de lanalyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE
Population de létude | 8 281 patients atteints dune TVP ou embolie pulmonaire aiguë symptomatique | |
Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 3, 6 ou 12 mois N = 4 150 | Enoxaparine/AVKb) 3, 6 ou 12 mois N = 4 131 |
Récidive dETEV* symptomatique | 86 (2,1 %) | 95 (2,3 %) |
Récidive sous forme dEP | 43 | 38 |
symptomatique | (1 %) | (0,9 %) |
Récidive sous forme de TVP | 32 | 45 |
symptomatique | (0,8 %) | (1,1 %) |
EP et TVP symptomatiques | 1 | 2 |
(< 0,1 %) | (< 0,1 %) | |
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue | 15 (0,4 %) | 13 (0,3 %) |
Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents | 388 (9,4 %) | 412 (10,0 %) |
Événements hémorragiques | 40 | 72 |
majeurs | (1,0 %) | (1,7 %) |
a) Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour
b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante dAVK puis AVK seul
* p < 0,0001 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 1,75) ; hazard ratio : 0,886 (0,661 - 1,186)
Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal defficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans lanalyse poolée a été rapporté avec un hazard ratio de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.
Dans létude Einstein Extension (voir le tableau 8), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires defficacité. Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo.
Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.
Tableau 8 : Données defficacité et de tolérance de létude de phase III Einstein Extension
Population de létude | 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention des récidives dévènements thromboemboliques veineux | |
Posologie et durée du traitement | Rivaroxabana) 6 ou 12 mois N = 602 | Placebo 6 ou 12 mois N = 594 |
Récidive dETEV* symptomatique | 8 (1,3 %) | 42 (7,1 %) |
Récidive sous forme dEP | 2 | 13 |
symptomatique | (0,3 %) | (2,2 %) |
Récidive de TVP | 5 | 31 |
symptomatique | (0,8 %) | (5,2 %) |
EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue | 1 (0,2 %) | 1 (0,2 %) |
Événements hémorragiques | 4 | |
majeurs | (0,7 %) | (0,0 %) |
Saignements non majeurs | 32 | 7 |
cliniquement pertinents | (5,4 %) | (1,2 %) |
a) Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour
* p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio : 0,185 (0,087 - 0,393)
En plus du programme de phase III EINSTEIN, une étude de cohorte prospective, ouverte, non interventionnelle (XALIA) a été conduite, avec adjudication centralisée des critères dévaluation dont les récidives dETEV, les événements hémorragiques majeurs et les décès. Au total, 5 142 patients atteints de TVP en phase aiguë ont été inclus pour étudier la tolérance à long terme du rivaroxaban par rapport au traitement anticoagulant conventionnel dans des conditions réelles dutilisation. Les taux des événements hémorragiques majeurs, de récidives dETEV et des décès toutes causes confondues observés avec le rivaroxaban ont été de 0,7 %, 1,4 % et 0,5 % respectivement. Les caractérisques des patients à linclusion étaient différentes notamment lâge, la présence dun cancer et dinsuffisance rénale. Une analyse ajustée selon un score de propension pré-spécifié a été utilisée pour ajuster les différences à linclusion, malgré cela, des facteurs de confusion résiduels sont susceptibles dinfluencer les résultats. Les hazard ratios ajustés comparant le rivaroxaban et le traitement conventionnel pour les événements hémorragiques majeurs, les récidives dETEV et les décès toutes causes confondues ont été de 0,77 (IC à 95 % : 0,40 1,50), 0,91 (IC à 95 % : 0,54 1,54) et 0,51 (IC à 95 % : 0,24 1,07) respectivement.
Ces résultats en pratique clinique sont cohérents avec le profil de sécurité établi dans cette indication.
Population pédiatrique
LAgence Européenne du Médicament a différé lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec le rivaroxaban dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des évènements thromboemboliques. Elle a par ailleurs accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec le rivaroxaban dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des évènements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé.
Labsorption orale du rivaroxaban est presque totale et la biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 2,5 mg et le comprimé de 10 mg, quil soit pris au cours ou en dehors des repas.
Labsorption daliments na pas deffet sur lAUC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 2,5 mg et de 10 mg.
En raison dune absorption moins importante, la biodisponibilité orale du comprimé à 20 mg pris à jeun est de 66 %. Lorsque les comprimés de 20 mg de rivaroxaban ont été pris avec des aliments, des augmentations de 39 % de lAUC moyenne ont été observées par comparaison à la prise des comprimés à jeun, ce qui indique une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée. Les comprimés de rivaroxaban 15 mg et 20 mg doivent être pris au cours des repas (voir rubrique 4.2).
Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont pratiquement linéraires jusquà la dose de 15 mg par jour en cas de prise à jeun. Pris avec des aliments, les comprimés de rivaroxaban 10 mg, 15 mg et 20 mg ont présenté des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, labsorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, de ce fait la biodisponiblité du rivaroxaban ainsi que son taux dabsorption diminuent avec laugmentation de la dose.
La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) comprise entre 30 % et 40 %.
Labsorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de lASC et de la Cmax a été rapportée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de lintestin grêle. Lexposition est davantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de lintestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, ladministration du rivaroxaban en aval de lestomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de labsorption du rivaroxaban et de lexposition associée.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) dun comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité dun comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de leau, puis administré au moyen dune sonde gastrique et suivi dun repas liquide, sont comparables.
Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible de rivaroxaban et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.
Distribution
Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez lHomme est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec lalbumine sérique. Le volume de distribution est modéré : le Véq. est denviron 50 litres.
Biotransformation et élimination
Sur lensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et lautre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.
La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et lhydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Daprès les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif nétant présent dans la circulation. Sa clairance systémique étant denviron 10 L/h, le rivaroxaban peut être classé comme une substance à faible clairance. Après administration par voie intra- veineuse dune dose de 1 mg, la demi-vie délimination est denviron 4,5 heures. Après administration par voie orale, lélimination est limitée par le taux dabsorption. Lélimination du rivaroxaban hors du plasma se fait avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les personnes jeunes et avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.
Populations particulières
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente na été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Personnes âgées
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés par rapport à des patients plus jeunes, avec une ASC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Aucun ajustement posologique nest nécessaire.
Poids
Les poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) nont eu quune incidence mineure sur les concentrations plasmatiques en rivaroxaban (moins de 25 %). Aucun ajustement posologique nest nécessaire.
Différences inter-ethniques
Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente na été relevée entre les populations caucasiennes, afro-américaines, hispaniques, japonaises ou chinoises en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques atteints dinsuffisance hépatique légère (classe A de Child et Pugh), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de lASC du rivaroxaban), damplitude comparable à celles observées chez les sujets sains du groupe témoin. Chez les patients cirrhotiques atteints dinsuffisance hépatique modérée (classe B de Child et Pugh), lASC moyenne du rivaroxaban a été multipliée par 2,3, augmentation significative par rapport aux volontaires sains. LASC du produit non lié a été multipliée par 2,6. Ces patients ont également présenté une élimination réduite du rivaroxaban par voie rénale, tout comme les patients atteints dune insuffisance rénale modérée. Aucune donnée nest disponible concernant les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère.
L'inhibition de lactivité du facteur Xa a été augmentée dun facteur 2,6 chez les patients atteints dinsuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; lallongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1). Les patients atteints dinsuffisance hépatique modérée ont été plus sensibles au rivaroxaban, avec pour conséquence une pente du rapport PK/PD plus marquée entre la concentration et le TQ.
Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Il a été observé un lien entre laugmentation de lexposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas dinsuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 mL/min), modérée (ClCr de 30 à 49 mL/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (ASC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6.
Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas dinsuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de lactivité du facteur Xa a été augmentée respectivement dun facteur 1,5, 1,9 et 2,0 par rapport aux volontaires sains ; lallongement du TQ a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4). Aucune donnée nest disponible concernant les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min.
Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit nest probablement pas dialysable.
Lutilisation du produit nest pas recommandée chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 mL/min. Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir rubrique 4.4).
Données pharmacocinétiques chez les patients
Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement dune thrombose veineuse profonde (TVP) à la dose de 20 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (intervalle prédictif de 90 %) 2 à 4 h et environ 24 h après la dose (représentant approximativement les concentrations maximales et minimales durant lintervalle entre les doses) était respectivement de 215 µg/L (22 - 535) et 32 µg/L (6 - 239).
Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique du rivoxaban et plusieurs critères dévaluation PD (inhibition du facteur Xa, TQ, TCA, Heptest) a été évalué après administration dune large gamme de doses (de 5 à 30 mg deux fois par jour). Le rapport entre la concentration de rivaroxaban et lactivité du facteur Xa a été très bien décrit par un modèle Emax. En ce qui concerne le TQ, le modèle linéaire fournit généralement une meilleure description des données. La pente varie considérablement en fonction des thromboplastines utilisées. Par exemple, lorsque le réactif Néoplastine est utilisé, le TQ de référence est denviron 13 s et la pente est approximativement de 3 à 4s/(100 µg/L). Les résultats des analyses PK/PD en Phase II et III sont cohérents avec les données établies chez les sujets sains.
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité du médicament nont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets observés au cours des études de toxicité en administration répétée étaient principalement dus à lexacerbation de lactivité pharmacodynamique du rivaroxaban. Chez le rat, une augmentation des taux plasmatiques dIgG et dIgA a été observée à des niveaux dexposition cliniquement pertinents.
Chez le rat, aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles na été observé. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction liée au mode daction pharmacologique du rivaroxaban (complications hémorragiques, par exemple). Une toxicité embryo-ftale (fausse-couche post-implantatoire, retard/progression de lossification, taches hépatiques multiples de couleur claire) et une incidence accrue des malformations courantes ainsi que des modifications placentaires ont été observées à des taux plasmatiques cliniquement pertinents. Lors de létude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la descendance a été observée à des doses toxiques pour la mère.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, laque aluminique de jaune orangé S (E 110), oxyde de fer rouge (E172).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC/Aluminium
Boites de 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1 comprimés pelliculés.
Plaquettes prédécoupées unitaires transparentes ou opaques en PVC//PVDC/Aluminium.
Boites de 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigences particulières pour lélimination.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 370 0 0 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Boîte de 14.
· 34009 301 370 2 4 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Boîte de 28.
· 34009 301 370 3 1 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Boîte de 42.
· 34009 301 370 4 8 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en PVC//PVDC/Aluminium. Boîte de 14.
· 34009 301 370 5 5 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en PVC//PVDC/Aluminium. Boîte de 28.
· 34009 301 370 6 2 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en PVC//PVDC/Aluminium. Boîte de 42.
· 34009 550 517 7 0 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Boîte de 98.
· 34009 550 517 8 7 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires en PVC//PVDC/Aluminium. Boîte de 98.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
